Рак и гены
Майк Страттон, глава проекта «Геном рака», 2000 г.: «Я очень удивлюсь, если через двадцать лет лечение рака не преобразится»
Несмотря на то, что большинство болезней является результатом сложного взаимодействия наследственности и окружения, продуктами природы и социума, есть одна болезнь, которая всегда основана на генетике. Точнее, это не одно заболевание, но группа из более чем 200, — раки. Опухоли мозга и груди, карциномы легких и печени, меланомы кожи и лейкемии крови обладают одним общим свойством: это болезни генов.
Такое утверждение может показаться неожиданным, поскольку зачастую считается, что рак вызывается воздействием окружающей среды. Солярии и меланома, вирус папилломы человека и рак шейки матки, асбест и мезотелиома, курение и любой рак, какой можно себе представить, — существует множество доказательств вклада окружения, часто решающего, в формирование опухолей. Однако все эти канцерогены в конце концов вредят здоровью одинаковым способом — они повреждают ДНК.
Рак является результатом генетического дефекта. Когда клетка делится, она должна удвоить свою ДНК. По оценкам, за жизнь человека происходит 100 000 000 миллионов делений клеток. Каждое из них потенциально может привести к ошибкам генетического кода дочерних клеток и сделать их раковыми.
В здоровых тканях клеточное деление строго контролируется генетическими сигналами, позволяющими делению происходить только тогда, когда это нужно. Рак начинается, когда деление выходит из-под контроля. Спусковым крючком служит ошибка копирования, часто всего в одной «букве». Многие такие ошибки безобидны и не меняют функцию генома, но когда они случаются не в том месте, последствия могут быть катастрофическими.
Онкогены и опухолевые супрессоры
Генетические ошибки, запускающие рак, могут быть наследственными или появляться в результате воздействия канцерогенных веществ или радиации. Однако для начала разрушительной карьеры опухоли требуется, чтобы ошибки появились в двух широких категориях генов. К первому классу относятся онкогены - гены, которые в случае повреждения дают клеткам новые свойства, делающие их злокачественными. Второй класс - это опухолевые супрессоры, надсмотрщики генома, которые обнаруживают мутации онкогенов и приказывают клеткам-носителям убить себя.
Большинство клеток, приобретающих мутации онкогенов, отключаются опухолевыми супрессорами и совершают самоубийство посредством процесса, известного как апоптоз. Однако клетки, содержащие мутации в обоих типах генов, могут избежать такой запрограммированной смерти и стать раковыми, хотя обычно для этого требуется повреждение еще множества генов. Клетки будут неограниченно делиться, передавая свое мутированное наследие потомкам, и образовывать инородную ткань, которая со временем может метастазировать по телу, повредить органы и убить человека.
Многие онкогены, запускающие рак, участвуют в формировании опухолей в совершенно разных частях тела. Мутации гена BRAF, например, свойственны как злокачественным меланомам, где они вызываются ультрафиолетом, так и ракам прямой кишки. Повреждение часто затрагивает одни и те же опухолевые супрессоры - ген р53 мутирован почти в половине раков человека. Большинство наследственных мутаций, связанных с раком, также влияет на опухолевые супрессоры - гены BRCA1 и BRCA2 выполняют именно эту функцию. Дефекты значительно увеличивают риск рака, поскольку их наличие уменьшает количество генетических ударов (мутаций), которые нужно нанести клетке, чтобы сделать ее злокачественной.
«Я думаю, что в будущем аппараты, считывающие генетические профили раков пациентов, будут играть более важную роль, чем онкологи» Ричард Мараис, Институт исследования рака
Генная терапия
Для лечения рака необходимо выкорчевать генетически аномальные клетки, его вызывающие. Их убивают лекарствами или радиацией или удаляют хирургически. Все эти методы довольно жестоки: такие операции, как мастэктомия (удаление молочных желез), могут привести к физическому обезображиванию, а химиотерапия и радиотерапия отравляют и убивают не только раковые, но и здоровые ткани. И у этих методов тысячи побочных эффектов.
Однако сейчас в помощь этим грубым инструментам приходит куда более изощренное оружие, и генетика служит для него проводником. Если можно зафиксировать генетические мутации, лежащие в основе конкретного рака, то на них можно точечно повлиять лекарствами. Один из наиболее ярких примеров - «Герцептин», лекарство против рака груди, который вызывается мутацией в гене рецептора HER-2. Лекарство связывается с этим рецептором и убивает рак. «Герцептин» снижает вероятность рецидива в два раза, но только у пациенток, чей рак генетически к нему восприимчив. На других больных он никак не повлияет. Если бы клинические исследования проводились во всей популяции, а не только среди целевой группы, «Герцептин» никогда бы не вышел на рынок.
Это будущее лечения рака, и Международный консорциум генома рака должен помочь его реализовать. Эта инициатива, получившая финансирование в один миллиард долларов США, направлена на идентификацию мутаций, запускающих 50 часто встречающихся видов рака. Такой анализ позволит врачам точно опередить генетические факторы, отвечающие за рост и распространение опухолей. Раки можно будет лечить не в соответствии с тем, где они развиваются, а в соответствии с их генетическим профилем. Скоро мы будем говорить не о раке желудка или кишечника, а о BRAF-положительном или р53-положительном раке.
Майк Страттон из института Сенгера, глава консорциума, уже пытается разработать терапевтические стратегии, основанные на данном подходе. В настоящее время его команда исследует влияние 400 различных лекарств на 1000 раковых клеточных линий. Они хотят определить, есть ли среди них агенты, эффективные против опухолей с конкретным генетическим профилем, но не влияющие на другие.
Парадокс рака
Хотя за последнее столетие качество и продолжительность жизни на Западе значительно увеличились, число раковых заболеваний растет. С 1979 по 2003 год количество заболевших раком в Великобритании выросло на 8 % среди мужчин и на 26 % среди женщин. Часто в этом винят загрязнение окружающей среды и другие внешние факторы, но на самом деле «виновна» в этом современная медицина.
Антибиотики, гигиена, хорошее питание, вакцины и другие нововведения, улучшившие наше здоровье, привели к тому, что меньше людей умирает в раннем возрасте от инфекционных заболеваний. Но за более продолжительную жизнь накапливается и больше повреждений ДНК, что в конце концов приводит к развитию опухолей. Генетическая природа рака объясняет медицинский парадокс: побеждая других врагов, мы позволяем все большему числу людей дожить до возраста, когда может развиться рак. Нынешний вызов состоит в том, чтобы превратить эту болезнь из смертельной в хроническую.
Теломеры
Другой генетической подсказкой к ракам служат длинные участки повторяющейся ДНК на концах хромосом — теломеры. Они защищают нас от потери генетической информации. Без них в каждом цикле деления клеток будут теряться важные гены, поскольку обычно ДНК не может скопировать себя полностью до самого конца хромосомы. Теломеры берут на себя эти повреждения и немного укорачиваются после каждого клеточного деления. Когда они полностью исчезают, клетка умирает. Потеря теломер является одной из основных причин старения.
Раковые клетки способны неограниченно расти за счет своей способности копировать теломеры. Они несут мутации, позволяющие им синтезировать фермент теломеразу. Благодаря ему они могут неконтролируемо делиться, однако теломераза также может стать мишенью для медицинской атаки. Несколько лекарств, ингибирующих теломеразу, сейчас находятся на стадии клинических исследований.