Морфология в биологии
Неважно, станет эмбрион безногим червячком или длиннокрылой птицей, все животные сформированы по общему принципу, по трем осям: перед и зад, голова и хвост, лево и право. Эта структура контролируется при помощи генетического инструментария и определяется в ходе морфогенеза - создания формы тела.
Биологи-эволюционисты часто именуют вещества и явления по эффекту генетической мутации, которую те провоцируют, поэтому ген, вызывавший рост щетинок у дрозофилы, был назван «Ежик». В начале 1990-х, когда исследователи из Гарварда обнаружили белки-«ежики» у позвоночных, они дали им имена в честь разных животных. Но Боб Риддл, желавший для своей молекулы более яркого прозвища, убедил своего босса, Клиффа Табина, назвать ген по имени персонажа любимой видеоигры его дочери «Ежик Соник» (Sonic the Hedgehog, Shh).
Ген Shh — морфоген, сигнальная молекула, которая изменяет поведение клеток. Развитие контролируется как отдельными генами, вроде гена «Ежик Соник», которые воздействуют на целые группы клеток, так и прямыми контактами соседних клеток — например, так передают сигналы notch-рецепторы. Вместе они определяют судьбу клеток, обеспечивая их идентифицирующей информацией и сведениями о положении в трехмерном пространстве.
Спереди назад
Первые подтверждения того, что клетки влияют на судьбу своих соседей, обнаружились при исследовании дорсовентральной (переднезадней) оси. В 1924 году Хильда Мангольд взяла ткани с «дорсальной губы» эмбриона тритона и пересадила их в вентральную (со стороны живота) область другого животного. Благодаря разной окраске тритонов немецкий эмбриолог могла наблюдать развитие на стадии гаструляции, когда у эмбриона присутствуют три зародышевых слоя. Пересаженные ткани «сформировали» внешний слой, эктодерму: клетки, предназначенные для эпидермиса, превратились в нервную ткань, и появилась вторая дорсовентральная ось, формирующая близнеца-головастика, расположенного «лицом к лицу». Мангольд трагически погибла, прежде чем данные ее исследований были опубликованы, но работу продолжил ее руководитель Ганс Шпеман, получивший в итоге Нобелевскую премию за открытие эмбриональной индукции.
В течение полувека биологи считали, что «организатор Шпемана» (участок дорсальной губы, который при пересадке вызывает на новом месте образование мезодермы и нейроэктодермы) генерирует сигнал, побуждающий нервные ткани к развитию. Но в 1989-м Хорст Г ранц и Лотар Таке доказали, что при нарушении клеточной целостности эктодермы шпорцевой лягушки эпидермис формируется только в том случае, если клетки воссоединяются в течение часа; чуть дольше — и они становятся нервной тканью. То есть «организатор Шпемана» не стимулирует нейруляцию, но останавливает процесс развития клеток, изменяет их предназначение.
«Изначально я хотел дать им названия позвоночных, похожих на ежа... Это было еще до того, как в США появилась эта знаменитая компьютерная игра. Я никогда прежде о нем не слышал, но «ежик соник» звучало неплохо» Клифф Табин
Вещество, которое продуцирует организатор, было выделено в 1996 году, это фактор роста под названием «костный морфогенетический белок 4», или ВМР4. Морфогены, подобные ВМР4, являются ингибиторами, то есть предотвращают изменения, в то время как «индукторы» типа Shh стимулируют развитие. Shh также помогает определить полюсы (дорсальный и вентральный) центральной нервной системы. Филип Ингем в 1993-м доказал, что Shh производится нотохордом и накапливается в нервной трубке аквариумной рыбки данио-рерио, а Эндрю Макмагон обнаружил его у мышей. Итак, судьба клеток определяется их положением относительно эктодермы и нотохорда, выделяющих ВМР4 и Shh соответственно (то есть зависит от того, на каком расстоянии от морфогена они находятся). В 1969 году британский биолог Льюис Уолперт предположил, что морфогены формируют химический градиент в тканях, создавая границы, которые и определяют идентичность клеток. Один из примеров такого явления — нейруляция (развитие нервной трубки в передне-заднем направлении), обеспеченная ВМР4 и Shh.
Сверху вниз
Морфоген Bicoid, формирующий передне-заднюю ось (от головы до хвоста) дрозофилы, был открыт Кристианой Нюсляйн-Фольхард и Эриком Вишаусом в 1980-м году, вместе с дюжиной других генов, включая и изначальный «ежик». Развитие биологии вообще многим обязано дрозофилам: в 1915-м Келвин Бриджес, студент знаменитой лаборатории Моргана в Колумбийском университете, открыл Bithorax. Мутируя, этот «ген» удваивает органы в средней части тельца мухи. В 1978-м американский генетик Эдвард Льюис уточнил, что на самом деле Bithorax — это кластер генов и изменения в теле зависят от места мутации. Из этого он сделал вывод, что структура каждого сегмента тела сформирована в соответствии с тем, какие гены активированы в кластере — в ответ на градиент морфогенов вдоль оси голова—хвост. В 1984-м группы Вальтера Геринга и Мэтью Скотта нашли в Bithorax и других комплексах генетическую последовательность Нох, которая является ДНК-связывающим элементом. Таким образом, гены Нох определяют пространственную организацию эмбриона с помощью специфической комбинации генов, экспрессирующихся на всех уровнях. В 1989-м Нох-гены были обнаружены почти у всех живых существ, от рыб и лягушек до мышей и человека.
Слева направо
Внешне большинство животных выглядят одинаково с обеих сторон, но в отношении внутренних органов эта симметрия не работает — ваше сердце лишь один из примеров. Случаи, когда органы у человека меняют расположение, очень редки, это называется situs inversus и встречается лишь у одного из 25 000 человек. В 1995-м генетик Клифф Табин, руководитель той самой лаборатории, где был получен Shh, обнаружил, что белок недолгое время синтезируется асимметрично в левой стороне «зародышевого узла» куриного эмбриона. Когда группа Табина выяснила, что белок, названный Nodal, провоцирует левую асимметрию, они заставили клетки вырабатывать Shh справа, что иногда приводило к изменению положения сердца.
Ген Lefty («левша») был открыт японским биологом Чикара Мено в 1996-м. Позже выяснилось, что ген состоит из двух элементов: Lefty-1 и Lefty-2. Название, конечно, не совсем верно, потому что Lefty-1 помогает клеткам сохранить «правую» ориентацию, не позволяя Nodal пересекать среднюю линию эмбриона мыши, чтобы задать клеткам сигнал «налево». В 1998-м Нобутака Хирокава и его коллеги поняли, в чем причина существования оси лево—право, доказав, что зародышевый узелок имеет клетки с «ресничками», вращающиеся справа налево (против часовой стрелки).
Организаторы нервной системы
Shh и ВМР4 - морфогены: молекулы, которые действуют как сигнальные; они определяют судьбу клетки и форму тела. После стадии гаструляции эмбриона позвоночных нотохорд (на рисунке - черное ядро в центре) функционирует в качестве организатора, выделяя Shh для создания молекулярного градиента вдоль дорсо-вентральной (передне-задней) оси; одновременно слой эктодермы выделяет ВМР4 для создания градиента в другом направлении. Эти морфогенные градиенты (серый цвет на рисунке) стимулируют нейроны в нейральной трубке специализироваться, превращаясь в другой тип клеток (нейруляция) в зависимости оттого, на каком расстоянии от сигнальной молекулы они находятся.
Далеко-близко
Конечности вырастают из эктодермы эмбриона вдоль проксимодистальной (близко-далеко) оси. Американский биолог Джон Сондерс в 1948 году открыл организатор на кончиках зачатков крыльев цыплят и доказал, что удаление этих кончиков - апикальных (верхушечных) эктодермальных гребней (AER) - приводит к тому, что конечности оказываются частично ампутированными. AER может организовывать и другие эмбриональные слои: в 1957 году Сондерс продемонстрировал, что если в мезодерму, из которой должно формироваться бедро, имплантировать AER, она развивается в лапу (ступню). Сондерс отыскал организатор и в задней (хвостовой) части почки конечности, которая при имплантации в переднюю часть создавала зеркальную копию дублируемого пальца.
В 1975-м Льюис Уолперт предположил, что данная зона поляризационной активности (ZPA) выделяет морфоген, и в 1993 году эта молекула была найдена Бобом Риддлом и Клиффом Табином. Им оказался, разумеется, ген «Ежик Соник».
