Лекарства
Как химики разбираются с лекарствами? Откуда берется идея и как она превращается в действующий препарат? Многие продукты фармацевтической промышленности основаны на природных соединениях, есть и немало «хитов», созданных подбором полезных веществ среди тысяч, а то и миллионов известных.
Препаратов существует громадное множество. Есть такие, которые доктор прописал. А есть и такие, которыми торгуют в трущобах темные личности. Есть такие, от которых и помереть недолго. И те, что спасают жизнь. И стимуляторы. И успокоители. Есть препараты из грибов, ядовитых улиток, мака и ивовой коры. Есть совершенно синтетические, придуманные и изготовленные химиками. А еще есть уникальные, основанные на веществах, найденных в морских губках, и они существуют в миллионе разных химических форм, требуют 62 отдельных стадий лабораторного изготовления и применяются для лечения запущенного рака груди.
Море-океан
В начале 1980-х японский исследователи из университетов Мэйтё и Сидзуока собирали образцы губок на полуострове Миура к югу от Токио. Губки — морские животные, их колонии насчитывают сотни тысяч особей, и похожи они, скорее на растения или грибы. Одно конкретное животное — черная губка, которой ученые набрали 600 килограммов, производит вещество, вызвавшее научный интерес. В 1986 году исследователи объявили в одном химическом журнале, что это вещество «показывает замечательные... антиопухолевые свойства».
В прошлом возможностей воспользоваться силой такого вещества было совсем немного — только собирать в море губки. Что поначалу и делали. Позднее выяснилось, что и другая, более распространенная, но глубоководная губка производит то же вещество от рака, и Национальный институт рака (НИР) в США и новозеландский Институт водных и атмосферных исследований выдали полмиллиона долларов на поднятие тонны этих животных со дна морского у берегов Новой Зеландии. На выходе получилось менее полуграмма искомого вещества — галихондрина В.
Хуже того вот что: галихондрин В практически невозможно было воспроизвести синтетически. Это громадная, сложная молекула с миллиардами разновидностей — стереоизомеров, где друг с другом соединены одни и те же атомы, но некоторые группы внутри молекулы сориентированы в пространстве по-разному.
В библиотеке
К 1990-м химики нащупали новую стратегию создания лекарств: не полагаться на биосинтез (см. с. 144) или долгий химический синтез той или иной молекулы, а собрать «библиотеки» разнообразных веществ и перебирать их в поисках интересных свойств и действий. Этот метод может быть полезен, если нужно, допустим, вещество, чья молекула ориентирована на специфический рецептор клетки. Применяя химическую библиотеку, можно проделать один и тот же тест на множестве различных веществ и получить список тех, которые взаимодействуют с нужным рецептором. Получается короткий список, который дальше имеет смысл изучать пристальнее.
Меж тем химический способ получения галихондрина В наконец обнародовали, но метод оказался трудоемким, да и выход вещества все равно низкий. Японская фармацевтическая компания «Эисаи» принялась синтезировать вещества, подобные галихондрину В, но попроще, чтобы проверить, не сработает ли какое. Ученые видели в них аналоги, то есть ожидали, что механизм их воздействия будет таким же, хоть устройства молекул и различаются. Ученые из «Эисаи» знали из отчета НИР, что исходное вещество воздействовало на тубулин — белок, который удерживает структурное единство клетки, он нужен раковой опухоли для роста. Любой эффективный аналог должен был воздействовать на то же вещество.
Пусть подход японских исследователей и был немного дедовским, он сработал. Они нашли эрибулин — продукт, который ныне разрешен как лекарство на поздних стадиях рака груди, хотя у него миллион возможных стереоизомеров и получают его в 62 стадии. Искать вдохновения в природе — по-прежнему действенный метод фармацевтов, потому что природа большую часть работы уже произвела. Примерно 64% всех новых лекарств, выпущенных на рынок между 1981 и 2010 годами, так или иначе, вдохновлены природой. Большинство либо выделено из живых организмов, либо повторено по образцам веществ, производимых живыми организмами, либо это модификации подобных веществ — или же препарат задуман для взаимодействия со специфическими молекулами в живых организмах. Иногда требуется лишь немного (или много) умной химии, и вдохновение воплотится на деле.
Дизайнерские лекарства
И все же есть навалом лекарств иного происхождения. Виагра, например, — неудачный препарат от сердечных заболеваний, ставший самым взрывным бестселлером среди лекарств за всю историю человечества. Но если нужно с чего-то начать поиск, очевиднее всего браться за природные вещества, отвечающие за болезнь, будь то частицы, производимые вирусами, или поломанные молекулы в теле самого хворающего. Если от препарата требуется специфическое воздействие, пригодится подход, именуемый «рациональным дизайном». С помощью, например, рентгеноструктурного анализа можно добыть достаточно сведений о веществе, вызывающем заболевание, и создать препарат, частицы которого смогут воздействовать на вредоносные молекулы—допустим, не давать им наносить ущерб организму. Первые этапы этой работы можно проводить компьютерным моделированием, а затем уж синтезировать вещество-кандидат в лаборатории.
«Надеемся, что предприимчивые и прилежные химики-органики не проморгают уникальную фору, которую природа дает нам в забеге к новым действующим веществам и новым методам в медицинских исследованиях» Ребекка Уилсон и Сэмюэл Данишефски, в «Отчетах о химических исследованиях»
Рациональный дизайн — одна из стратегий, которые химики применяют к едва ли не величайшей проблеме, стоящей перед фармацевтами в наши дни: устойчивость к лекарствам. Микробы и вирусы приспосабливаются с устрашающей скоростью и уходят от химического удара, и потому единственная на них управа — применение новых видов оружия, новых классов лекарств. Тем временем химии предстоит найти вещества, молекулы которых доставят новые лекарства в конкретные точки организма, и это одно из многих дел новой области знания — нанотехнологии.
Виагра
Силденафил, более известный как виагра, - ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа, что означает, что он мешает ферменту фосфодиэтилэстеразе 5-го типа (ФДЭ5) выполнять свою работу. К 1980 году ученые из компании «Файзер» уже знали, что ФДЭ5 вызывает расщепление вещества, отвечающего за расслабление мышц кровеносных сосудов. Действие виагры основано на том, что она мешает ФДЭ5 расщеплять это вещество, и кровь устремляется в расслабленные кровеносные сосуды. Команда «Файзера» нацеливалась на разработку лекарства для пациентов-сердечников. В 1992 году начались тесты силденафила на пациентах с сердечными недугами. Быстро стало ясно: во-первых, лекарство ни стенокардию, ни повышенное кровяное давление толком не облегчает, во-вторых, вызывает необычные побочные эффекты у пациентов-мужчин.
Легкая мишень?
Большинство популярных препаратов - вещества, взаимодействующие с рецепторами на поверхности клетки, пример - рецепторы, сопряженные с G-белком (серпентины). Они размещены на мембране и передают химические сообщения. Более трети всех прописываемых лекарств, в том числе и зантак (от несварения желудка), и зайпрекса (от шизофрении), действуют именно на эти рецепторы. Именно поэтому разработчики лекарств продолжают перебирать тысячи потенциальных лекарств - ищут, какие еще из них могут действовать на эти сенсоры клетки.