Генная терапия
Лен Сеймур из Британского общества генной терапии: «Пациентам без подходящих доноров костного мозга генная терапия дарует удивительное, потенциально вечное исцеление»
Ашанти де Сильва недавно закончила колледж, хотя, когда она родилась в 1986 году, никто не ожидал, что она сможет закончить школу. Ашанти страдала от редкого рецессивного заболевания — тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД). У нее отсутствовала иммунная система, что делало ее восприимчивой ко всем микробам.
Дети с ТКИД живут на краю катастрофы. Поскольку они не способны бороться с патогенами, даже слабые инфекции могут стать для них смертельными. Многие умирают в младенчестве, а тех, кто выживает, часто ограждают от окружающего мира стерильным изолятором, - это состояние называют синдромом «ребенка в пузыре». Они не могут ходить в школу или взаимодействовать с другими детьми, и без трансплантации костного мозга от подходящего донора мало кто доживает до двадцати лет.
Для Ашанти не могли найти подходящего донора, но в 1990 году исследователи из Национального института здоровья США придумали альтернативный путь. Команда под руководством Френча Андерсона взяла несколько ее неработающих лейкоцитов и ввела в них вирус, несущий здоровую копию дефектного гена. Функция иммунной системы возросла на 40 %. Ашанти смогла пойти в школу, и ей даже сделали прививки, которые запрещены для людей со слабым иммунитетом. Она была первым пациентом, которому успешно провели генную терапию.
Наш друг вирус
Генная терапия не исцелила Ашанти: генетически модифицированные клетки работали всего несколько месяцев, и лечение приходилось повторять. Поэтому сначала метод использовался, только когда пересадка костного мозга была недоступна. В 2000 году команда из больницы на Грейт-Ормонд-стрит в Лондоне и больницы Некер в Париже улучшила процедуру, исправив мутацию ТКИД в костном мозге детей, что должно было исцелить их навсегда. Ранний успех вселил надежду, что такую стратегию можно использовать для исправления других наследственных дефектов.
Терапия работает благодаря использованию агрессивных свойств одного из микроскопических врагов человечества. Когда вирусы нас заражают, они воспроизводятся, вводя в наши клетки свой генетический материал, захватывая белки для репликации и заставляя клетку производить новые вирусы. Ретровирусы при помощи специальных ферментов даже способны вписаться в наш геном.
Медицина способна использовать этот талант вирусов и превратить их в векторы для переноса ДНК в клетки. Из вирусов удаляют болезнетворные гены, а на их место вставляют нормальную копию дефектного человеческого гена, который нужно встроить в геном. Когда клетки пациента заражают модифицированным вирусом, они начинают производить нормальный белок. Это схоже с работой корректирующего файла для сбойной компьютерной программы.
В случае некоторых вирусных векторов, например аденовирусов, вызывающих тонзиллит, новый ген будет активен только в зараженных клетках: когда они умрут, их преемники не будут синтезировать правильный белок. Именно поэтому Ашанти де Сильва нужно регулярно проводить лечение. Однако, если использовать ретровирус, новый ген встроится в геном зараженных клеток и станет передаваться их потомкам. Генетический дефект будет исправлен навсегда.
Непредвиденные последствия
Без вирусных векторов современные методы генной терапии не могут существовать, но они же и являются их главным недостатком. Вирусы могут повлиять на человеческий организм неожиданным образом и вызвать побочные эффекты, значительно ограничивающие применимость метода. Англо-французские клинические исследования ТКИД с использованием ретровируса исцелили заболевание, но эта победа далась высокой ценой. У пяти из 25 детей, получивших лечение, развилась лейкемия.
Врачи не могут контролировать место, в которое встроится ретровирус. Иногда он прерывает онкоген и запускает нерегулируемое деление клеток и рак. Поскольку 80 % детей с лейкемией выздоравливают, а ТКИД всегда смертелен, риск может быть оправдан. Только один ребенок скончался, три в стадии ремиссии, а еще один был диагностирован во время работы над книгой. Но конечно, это далеко не идеальный исход для терапевтического метода, который должен был стать золотым стандартом генетической медицины.
Лейкемия — не единственный нежелательный исход использования вирусных векторов. В 1999 году 18-летний Джесси Гелсингер, страдавший генетическим заболеванием печени, принял участие в клиническом исследовании генной терапии университета Пенсильвании. У него развилась иммунная реакция на аденовирусный вектор, приведшая к смерти. Эта трагедия затормозила развитие генной терапии.
Сейчас в клинических исследованиях генной терапии аденовирусы и ретровирусы заменяют на другой вектор — аденоассоциированные вирусы. В отличие от ретровирусов они всегда встраиваются в одно и то же, безопасное, место генома, и в отличие от аденовирусов они не вызывают болезней, поэтому иммунный ответ маловероятен. В основанном на таком подходе испытании врачам удалось вернуть зрение четырем пациентам с амаврозом Лебера, моногенной слепотой. Другим перспективным направлением является использование невирусных векторов, например белков с цинковыми пальцами.
Однако, даже если эти походы окажутся более безопасными и эффективными, ученые потеряли свой прежний энтузиазм по отношению к генной терапии. Хотя она способна помочь при нескольких моногенных заболеваниях, она не работает во всех остальных случаях. Одно дело модифицировать такие ограниченные ткани, как костный мозг и клетки сетчатки, и совсем другое — исправить генетические дефекты, оказывающие системное воздействие, как, например, мутация муковисцидоза.
Большинство заболеваний вызывается не отдельными генами, а несколькими генетическими вариантами, каждый из которых слегка увеличивает риск. На диабет влияют два десятка генов, и было бы непрактично заменить их все. Генная терапия найдет свое место в медицине, но она не является панацеей от всех наследственных болезней.
Генная терапия клеток зародышевой линии
Все генные терапии, применяемые в настоящее время, работают на соматических клетках, из которых состоит большинство тканей и органов. Они служат для исправления генетических дефектов конкретного пациента, но поскольку они не влияют на клетки зародышевой линии, производящие яйцеклетки и сперматозоиды, вредные мутации могут передаться потомкам.
В будущем технологии могут привести к разработке генной терапии клеток зародышевой линии, исправляющей гены как в пациентах, так и в их детях. Это спорный вопрос, поскольку нерожденные люди не принимают участия в генетических манипуляциях, способных привести к непредвиденным последствиям. Защитники генной терапии клеток зародышевой линии не понимают, в чем проблема, по крайней мере, в случае таких заболеваний, как ТКИД или муковисцидоз. Если можно навсегда удалить из семьи вредный ген, то почему бы этого не сделать?
Генный допинг
Очень сложно уличить спортсменов, использующих такие естественные стимуляторы, как гормон роста человека. Генная терапия может еще больше усложнить ситуацию. Ученые уже использовали метод для изменения генов мышей и обезьян таким образом, что у них вырабатывается больше белков (например, эритропоэтина — ЭПО), делающих их сильнее и выносливее. Такой «генетический допинг» у спортсменов будет невозможно доказать. Повышенное содержание ЭПО в крови может быть объяснено работой генов. Для доказательства того, что были произведены генетические модификации, придется создавать специальные тесты.
