Рак клеток

Рак возникает у многих многоклеточных животных и связан с нарушением контроля роста и поведения клеток. По оценкам Международного агентства по изучению рака, в 2022 году в мире было около 20 миллионов новых случаев рака; к 2050 году их ежегодное число может превысить 35 миллионов.

Рак начинается, когда организм теряет контроль над своими клетками. Он может начаться со скопления патологических клеток в любой ткани — опухолей, которые могут развиваться в сотню различных заболеваний со схожими симптомами. К признакам раковой клетки относятся: неконтролируемый рост и деление, способность к независимому развитию без стимулирующих сигналов и почти бессмертию, то есть неограниченному делению, способность перемещаться по организму, используя другие ткани.

Опухолевое превращение клетки связано с накоплением генетических мутаций и эпигенетических изменений, нарушающих работу генов, контролирующих деление, выживание и взаимодействие клеток. С возрастом риск заболевания увеличивается, поскольку мутации накапливаются. Некоторые из них происходят спонтанно, другие наследуются, но значительная часть порождается воздействием канцерогенных факторов окружающей среды. Ультрафиолетовое излучение, провоцирующее меланому, — это физический канцероген, а табак — химический. В 1910 году американский вирусолог Пейтон Раус открыл биологический канцероген, взяв ткани опухоли курицы плимутрока и введя их другим курам. Рак продолжал развиваться, даже когда Раус отфильтровал раствор, удалив все больные клетки.

Пейтон Роус

Рост и деление

Вирус саркомы Рауса показал, почему раковые клетки неконтролируемо растут. В 1976 году американцы Майкл Бишоп и Гаролд Вармус обнаружили вирусные Src (саркома) гены в нормальных клетках курицы и предположили, что вирус похитил клеточную структуру Src, которая мутировала в вирусную форму, вызывающую опухоль. Два года спустя Бишоп и Вармус обнаружили Src у человека и мышей и продемонстрировали, что вирусный ген кодирует киназу — белок, активирующий другие. В 1979-м они выделили белок Src у неинфицированного цыпленка, перепелки, крысы и в клетках человека.

Майкл Бишоп

Гаролд Вармус

Src — это протоонкоген, иными словами, ген, который в случае мутации может стать онкогеном и стимулировать образование опухоли. Эти гены часто кодируют белки, используя внутриклеточную систему передачи сигнала — цепь молекул, получающую инструкции от тела. Информация поступает в рецепторы на поверхности клетки, они передают сигнал ядру, и уже там ген изменяет свое поведение. В 1980-х ученые обнаружили, что вирусы копируют гены факторов роста и соответствующие рецепторы. В случае с глиобластомой, например, клетки мозга стимулируют собственный рост, продуцируя фактор роста тромбоцитов, что приводит к расширению сосудистой сетки в опухоли и подстегивает ее рост. Раковая опухоль в итоге развивается самостоятельно в отсутствие сигналов роста.

В то время как внимание биологов сосредоточено на изучении различных инфекций, вызывающих рак, генетики исследуют наследственные факторы. В 1954 году Питер Армитидж и Ричард Долл предположили, что для развития рака необходимы две последовательные мутации в клетке. Алфред Кнудсон в 1971-м проанализировал 48 семейных историй глазной опухоли, ретинобластомы, подтвердив «гипотезу двух ударов». Для наследственной ретинобластомы характерно, что ребенок уже рождается с поврежденной копией гена RB1 в половых клетках, а опухоль возникает после второго, соматического «удара», выводящего из строя оставшуюся рабочую копию в клетке сетчатки.

«Исследование раковых клеток напоминает археологию: мы должны делать выводы о прошлом, опираясь на его следы в настоящем, а следы эти часто скрыты» Майкл Бишоп

Ричард Долл

Ген ретинобластомы (Rb) — «супрессор опухоли», подавляющий неконтролируемое деление клеток. Один из важнейших опухолевых супрессоров — белок p53, роль которого начали активно изучать после его открытия в 1979 году. Прозванный «стражем генома», р53 активирует другой белок, р21, чтобы остановить цикл деления клетки в случае мутационного повреждения. В половине опухолей обнаружен мутантный ген р53, что позволяло клеткам продолжать деление. Раковая опухоль оказывается нечувствительна к стоп-сигналам. Мутантные онкогены напоминают педаль газа в автомобиле, мутировавшие онкосупрессоры похожи на сломанные тормоза, а действуя вместе, они разгоняют неуправляемый раковый автомобиль.

Независимость и бессмертие

Если в нормальной клетке «что-то пошло не так», она самоликвидируется, это называется «апоптоз». Во многих опухолях нарушаются пути апоптоза. Например, потеря функции p53 или избыточная активность антиапоптотического белка BCL-2 помогают поврежденным клеткам избегать запрограммированной гибели. В 1988 году биолог Дэвид Во обнаружил, что введение гена Всl-2 в клетки крови способствует их выживанию даже без факторов роста, то есть рост и выживание контролируются раздельно. Опухоли с мутировавшим Всl-2 избегают самоуничтожения.

Раковые клетки могут жить вечно. Нормальные клетки способны на ограниченное количество делений, диктуемое «теломерами» — участками ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым циклом деления клетки, что указывает на ее возраст и побуждает к прекращению репликации. Рак в данном случае становится чем-то вроде косметической хирургии: около 90% разновидностей рака активируют гены фермента теломеразы, которая добавляет теломеры, «обманывая» клетку, и той «кажется», что ее ДНК гораздо моложе, чем на самом деле. Хромосомы не становятся менее стабильными, процесс клеточной смерти не запускается, и раковые клетки могут делиться практически бесконечно.

Манипуляции и миграции

У растений тоже возникают опухолеподобные разрастания, в том числе вызываемые инфекциями, однако жесткие клеточные стенки и отсутствие циркулирующих клеток делают распространение опухолевых клеток по организму совсем не похожим на метастазирование у животных. У животных раковые клетки пользуются клеточной пластичностью. Американский хирург Джуда Фолкман предположил, что рак стимулирует образование новых кровеносных сосудов — ангиогенез, и в здоровом организме этот процесс сопровождает формирование новых тканей и заживление ран. Экспресс-доставка кислорода и питательных веществ покрывает требования вечно голодных раковых клеток.

Злокачественная опухоль отличается способностью вторгаться в окружающие ткани; образование отдаленных очагов называется метастазированием. Для метастазирования клеткам приходится преодолевать базальные мембраны и стенки сосудов, выживать в кровотоке или лимфе и закрепляться в другой ткани. Затем клетка протискивается сквозь стенку капилляра и попадает в кровоток, при этом она может изменить форму (это называется анаплазией). Далее клетки переносятся потоком крови или по лимфатической системе и застревают в удаленном от первоначального места капилляре. Те, что могут противостоять неблагоприятным обстоятельствам окружающей среды, вторгаются в соседние ткани и колонизируют их, образуя метастатическую опухоль.

Клональная эволюция рака

Развитие рака - эволюционный процесс. Неконтролируемое разрастание, начинающееся с единственной аномальной клетки, создает целую популяцию клонов. Некоторые клетки являются носителями мутаций, которые помогают «индивидууму» противостоять изменениям окружающей среды, включая атаки иммунной системы, облучение или химиотерапию. Выжившие клетки репродуцируются, и после нескольких циклов мутаций и естественного отбора опухоль приобретает те возможности, которые делают рак столь труднопреодолимым.

Инфекционный рак

Лицевая опухоль тасманийского дьявола (DFTD) - трансмиссивный рак, поражающий тасманийских дьяволов. Генетик Элизабет Мерчисон в 2012 году обнаружила, что DFTD появился у некоей самки, затем мутации накапливались и ныне этот паразитический штамм имеет ДНК, отличающуюся от ДНК их хозяев. Заболевание проявляется в виде опухоли вокруг пасти, что мешает животному есть и приводит к гибели от истощения; передается оно через укусы. Собаки иногда страдают от трансмиссивной венерической саркомы (CTVT), передающейся половым путем; инкубационный период ее составляет несколько месяцев, прежде чем проявятся первые симптомы, поэтому заболевание довольно быстро распространяется. За 11000 лет эволюции CTVT стала менее вирулентной, но DFTD - заболевание молодое, выявили его чуть менее 30 лет назад, но за это время оно почти уничтожило популяцию тасманийских дьяволов. С момента первого зарегистрированного случая в 1986 году их численность сократилась на 80%, а к 2035 году вид может вообще исчезнуть. Трансмиссивные раки остаются редкостью, но сегодня они известны не только у тасманийских дьяволов и собак: клонально передающиеся опухоли обнаружены также у некоторых двустворчатых моллюсков, а экспериментально и исторически описывались и другие необычные случаи передачи опухолевых клеток.