Персонализированные лекарства

Пол Мартин из Ноттингемского университета: «У больших компаний, продающих лекарства, нет коммерческого стимула тратить деньги и силы на разработку анализа, который приведет к снижению числа людей, принимающих их лекарство». Эта цитата хорошо передает одну из дискуссий начала эпохи персонализированной медицины, хотя сегодняшняя экономика таких препаратов стала гораздо сложнее.

В 2001 году, незадолго до публикации первых вариантов человеческого генома, глава государственного консорциума по секвенированию Фрэнсис Коллинз описал свое видение генетического будущего. Он предсказал, что к 2010 году наука поймет роль генов в распространенных заболеваниях, например диабете и сердечно-сосудистых, и проложит путь для превентивных терапий. Еще десять лет медицинских исследований, по его прогнозу, позволят лечить эти болезни при помощи «персонифицированных лекарств», созданных на основе генетических открытий и выписываемых в соответствии с генотипом пациента. А к 2030 году генетическая медицина должна была увеличить среднюю продолжительность жизни в развитых странах до 90 лет. Теперь эти сроки можно оценить: направление оказалось важным, но прогноз развивался заметно медленнее и сложнее.

Пол Мартин

Такая футурология может показаться притянутой за уши, и часть предсказаний действительно начала сбываться. Генетика и молекулярная биология помогли создать таргетные лекарства для некоторых заболеваний, особенно в онкологии. «Герцептин» (трастузумаб), например, применяется при HER2-положительных опухолях. Генетическое тестирование может оценивать некоторые наследственные риски и помогать при выборе отдельных лекарств. Но прежняя фраза «расписание Коллинза выполняется» теперь слишком оптимистична: генетика не позволяет заранее предсказать все болезни, а большая часть обычных препаратов никуда не исчезла.

Фрэнсис Коллинз

Медицина на заказ

Одним из важных направлений развития стала персонифицированная медицина, а фармакогеномика — одна из ее частей. Она помогает учитывать гены пациента при выборе некоторых лекарств или доз. Сейчас многие лекарства по-прежнему назначают по общим клиническим рекомендациям: перед выходом на рынок препараты должны доказать безопасность и эффективность в исследованиях. Персонализированная медицина шире генов и учитывает также особенности болезни, возраст, сопутствующие состояния, другие лекарства, среду и образ жизни.

Фармакологические компании по-прежнему надеются найти «блокбастер», который можно продать миллионам пациентов. Примеры массово применяемых классов — статины для снижения холестерина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Но рядом с этой моделью выросли таргетные препараты, биологические лекарства и средства для узких групп пациентов. А подбор лечения методом проб и ошибок полностью не исчез: ответ зависит не только от генов.

Фармакогеномика действительно изменила эту ситуацию для части лекарств. На их метаболизм и действие могут влиять генетические факторы, и результаты анализов иногда помогают выбрать препарат, оценить риск побочного эффекта или подобрать дозу. FDA публикует таблицы фармакогенетических ассоциаций и биомаркеров в инструкциях к лекарствам. Но генетический тест полезен не для каждого препарата и не всегда дает однозначное решение. Диагностические категории тоже становятся точнее, особенно в онкологии, где молекулярные характеристики опухоли могут определять выбор терапии. Для сложных болезней вроде диабета генетика остается только одной частью картины.

Это направление может оказаться полезным и для состояний, плохо поддающихся лечению, например аутизма и шизофрении. На них действительно влияет множество генетических вариантов, а симптомы заметно различаются. Однако исходный прогноз здесь оказался впереди практики: обычный генетический тест пока не способен надежно разделить такие состояния на подтипы и автоматически выбрать эффективное лечение. Найденные генетические ассоциации чаще помогают исследовать биологию заболевания.

«Лекарства, которые в 2020 году, будут основываться на понимании генома, а препараты, которые мы используем сегодня, отправятся на помойку» — прогноз Фрэнсиса Коллинза начала 2000-х годов. Буквально он не сбылся: геномика изменила часть медицины, но большинство привычных лекарств не исчезло.

Новая экономическая модель

Фармакогенетика обладает огромным потенциалом для пациентов и обещает более точный выбор некоторых лекарств. Но она также меняет традиционную модель бизнеса: если препарат разрабатывается для узкой биологически определенной группы, потенциальный рынок меньше. При этом ранние прогнозы, что персонализированные препараты непременно окажутся чрезвычайно дорогими, нельзя считать универсальным правилом. Стоимость зависит от разработки, патентов, конкуренции, появления аналогов и системы оплаты. История «Герцептина» остается важным примером, но старая фиксированная цена в фунтах уже не описывает сегодняшнюю экономику.

«Герцептин» действительно стал одним из ранних символов новой модели разработки лекарств. Если препарат предназначен для людей с определенным биомаркером, клиническое исследование можно строить в этой группе пациентов. Это способно повысить шанс увидеть реальный эффект и снизить риск испытания на людях, которым препарат биологически не подходит. Но это не гарантирует дешевой разработки: небольшие группы, сложная диагностика и длительное наблюдение иногда, наоборот, повышают расходы.

Более того, лекарства, особенно эффективные для некоторых пациентов, получают ясное место в клинических рекомендациях. «Герцептин» — один из важных вариантов для HER2-положительного рака молочной железы, а «Гливек» (иматиниб) стал переломным препаратом при хроническом миелоидном лейкозе с BCR::ABL1. Но называть один препарат «наилучшим вариантом» для всех пациентов слишком категорично: выбор схемы зависит от стадии, предшествующего лечения, других биомаркеров и состояния человека.

Персонифицированная медицина действительно может «спасти» препарат, который плохо работает на уровне всей популяции, но эффективен для определенной группы людей. Однако для этого недостаточно задним числом найти любую генетическую особенность: подгруппа должна быть подтверждена надежными клиническими данными о пользе и безопасности. Поэтому биомаркеры сегодня становятся частью строгих клинических исследований и регуляторной оценки.

Фармакогенетика потребует изменения принципов работы фармацевтических компаний и врачей. Однако это не значит, что стоимость медицины должна возрасти до небес.

«Гливек»

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — это рак кроветворной системы, при котором в большинстве случаев возникает транслокация между хромосомами 9 и 22. В результате образуется патологическая структура — филадельфийская хромосома — и слитный ген BCR::ABL1. Он кодирует постоянно активную тирозинкиназу, которая посылает клетке сигнал к неконтролируемому росту.

В начале 2000-х препарат «Гливек» (иматиниб) преобразил лечение ХМЛ у пациентов с BCR::ABL1. Он блокирует активность соответствующей тирозинкиназы и стал одним из знаковых успехов таргетной терапии. Позднее появились и другие ингибиторы BCR::ABL1, поэтому сегодня лечение ХМЛ не ограничивается одним препаратом.

Пищевая геномика

Наш генетический профиль действительно влияет на то, как мы реагируем на некоторые пищевые вещества. Например, при фенилкетонурии наследственные варианты гена PAH нарушают обмен фенилаланина, и специальная диета является важной частью лечения. Вполне вероятно, что генетические варианты влияют и на другие пищевые потребности, и из-за этого компании начали предоставлять услуги по «пищевой геномике», составляя генетически персонализированные диеты.

У пищевой геномики может быть будущее, но связи между генетикой и питанием для большинства здоровых людей все еще недостаточно изучены для многих коммерческих обещаний. Многие существующие услуги предлагают размытые советы, которые подходят почти любому. Например, рекомендации есть больше овощей и придерживаться в целом здорового рациона разумны, но для этого обычно не нужен ДНК-тест. Поэтому генетическая информация пока не отменяет базовых принципов питания и медицинских показаний.