Генные болезни
Майкл Раттер: «Большинство людей, даже многие врачи, до сих пор исходят из того, что "гены отвечают” за определенные заболевания. Однако гены, оказывающие столь масштабное воздействие, скорее исключение, а не правило»
Если гены попадают в заголовки новостей, то обычно это связано с болезнями. Мы постоянно сталкиваемся с заявлениями, что открыты «гены болезни Альцгеймера», «гены рака груди», даже «гены ожирения». Мы знаем, что ген болезни Хантингтона лежит на хромосоме 4, а ген серповидноклеточной анемии — на хромосоме 11. Можно провести анализ эмбрионов на наличие генов муковисцидоза или гемофилии и перенести в матку только здоровые зародыши.
Поэтому можно простить людей, считающих, что гены только тем и занимаются, что вызывают болезни. Но, как отметил научный журналист Мэтт Ридли, это столь же глупо, как и определять функцию сердца по сердечным приступам, а поджелудочной железы — по диабету. На самом деле не существует генов, «отвечающих» за конкретные болезни. «Ген болезни Хантингтона» есть не только у людей, страдающих этим тяжелым неврологическим заболеванием. Он есть у всех нас. Люди с болезнью Хантингтона отличаются тем, что несут версию с губительной мутацией. Можно сказать, они несут «патоген».
Зачастую наличие генов, которые описывают как «ответственные» за болезнь, необязательно означает развитие болезни. Например, гены BRCA1 и BRCA2 так тесно связаны с раком груди, что их даже назвали в честь этой болезни. У женщин, несущих мутированные копии, риск развития опухолей груди очень высок и может достигать 80 %. Но это означает, что у 20 % носителей рак не разовьется. Это гены с неполной пенетрантностью — они влияют на заболевание, но необязательно его вызывают.
Простое и сложное наследование
Некоторые мутации, конечно, несут в себе неизбежность. Если человек унаследовал в определенном гене слишком много повторностей ЦАГ, то у него разовьется болезнь Хантингтона. Число повторов даже покажет, в каком возрасте начнется дрожание конечностей, резкие перемены настроения и неврологические повреждения, ведущие к смерти. При 40 повторах человек остается здоровым в среднем до 59 лет, но при 50 он заболеет до того, как ему исполнится 30.
Болезнь Хантингтона — одна из немногих, для которых действует генетический детерминизм. Люди могут избежать таких мутаций, только если наука придумала лечение или что-то другое убило их раньше. Известно более 200 таких заболеваний, и они обычно передаются по менделевским законам. Между генотипом и фенотипом, мутацией и болезнью существует прямая связь.
Часть болезней аутосомные (переносятся на неполовых хромосомах) и доминантные, то есть наследования одной копии достаточно для развития заболевания. К ним относятся болезнь Хантингтона и наследственный неполипозный рак толстой кишки. Другие, например муковисцидоз и серповидноклеточная анемия, являются аутосомными рецессивными. Заболеют только гомозиготные люди, несущие две копии дефектной аллели, а гетерозиготы с единственной копией не будут испытывать каких-либо симптомов. Еще один тип заболеваний, например гемофилия и мышечная дистрофия Дюшена, переносится на Х-хромосоме и чаще поражает мальчиков.
Однако обычно заболевания, на которые влияет генетика, не так просты. На многие распространенные болезни, являющиеся основными причинами слабого здоровья и смерти в развитом мире, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет и большинство раков, гены влияют, но нельзя найти прямую причинно-следственную связь между мутацией и болезнью.
Иногда, как в случае генов BRCA, дефектный ген оказывает очень сильное влияние, но не определяющее. Чаще десятки генов, каждый из которых оказывает незначительное воздействие, вместе делают людей более восприимчивыми к болезни. Такие генетические вариации — каждая в отдельности — безобидны. Но вместе они объясняют, почему в некоторых семьях страдают от повышенного кровяного давления, а в других семьях часто развивается рак.
«У нас всех есть ген Вольфа-Хиршхорна, за исключением, как это ни странно, людей, страдающих синдромом Вольфа-Хиршхорна» Мэтт Ридли
Почему гены болезней выживают?
Если «патогены», вызывающие болезнь Хантингтона и муковисцидоз, настолько вредны, то встает вопрос: почему эволюция их не уничтожила? Естественный отбор жесток по отношению к аллелям, хоть немного ухудшающим шансы на выживание, а здесь речь идет о катастрофических последствиях. Как они смогли зацепиться за свое место в генофонде человечества?
Иногда это просто несчастный случай. Спонтанная мутация в сперматозоиде или яйцеклетке, зачавших человека, может привести к катастрофическим последствиям. По такому механизму часто развиваются болезни, вызванные дополнительными генетическими повторами, например Хантингтон и синдром ломкой Х-хромосомы (вызывающий умственную отсталость). Маленькая ошибка превращает нормальное число повторов в губительное.
Другие вредные мутации выживают, потому что они оказывают вред в позднем возрасте, после того как носитель завел и вырастил детей. Примерами служат многие раки и та же болезнь Хантингтона, поскольку они развиваются, когда человеку за 50. В этих условиях естественный отбор не действует. Люди с такими дефектами дают столько же потомства, сколько и здоровые.
В случае рецессивных заболеваний действует еще один фактор. Часто эти болезни процветают потому, что люди, несущие одну копию мутантного гена, обладают каким-либо преимуществом. Например, одна копия дефекта, вызывающего серповидноклеточную анемию, делает человека более устойчивым к малярии. Эволюционное преимущество гетерозиготности перевешивает цену зачатия нескольких гомозиготных детей, страдающих тяжелым заболеванием. Серповидноклеточная мутация распространена в областях, где часты эпидемии малярии, и такой генетический компромисс имеет смысл.
Со сложными заболеваниями, например сердечно-сосудистыми, в которые вносит вклад множество генов, все иначе. Варианты, слегка увеличивающие риск, лучше вообще не рассматривать как болезнетворные. Это часто встречающиеся варианты, оказывающие различное влияние, — по-научному их называют плейотропными, от греческого словосочетания «множество воздействий». Эти воздействия могут быть как положительными, так и отрицательными, поэтому они широко распространились по генофонду.
Гены не отвечают за болезни, и даже дефектные гены не являются причиной большинства недугов. Гены, совместно с окружающей средой, лишь косвенно влияют на развитие заболеваний.
Аутизм
Даже когда наследование очень сильно влияет на заболевание, бывает крайне сложно найти нужные гены. Изучение близнецов и их семей показало, что аутизм наследуется и, следовательно, гены оказывают на него значительное воздействие. Но, несмотря на десятилетия исследований, до сих пор не обнаружены гены, способствующие развитию этого расстройства.
Можно сделать два предположения. Первое: «гена аутизма» не существует и риск развития этого расстройства увеличивается или снижается в результате взаимодействия десятков и сотен нормальных генетических вариантов, каждый из которых сам по себе оказывает минимальное влияние. Второе: аутизм может вызываться очень редкими спонтанными мутациями, уникальными для каждого человека или семьи.
Рак и диабет: еще один компромисс?
Серповидноклеточная анемия — не единственное заболевание, выживающее за счет генетического компромисса. Недавние исследования показали, что сходное явление может существовать для диабета 2-го типа (развивающегося у взрослых) и некоторых раков. Были обнаружены генетические варианты, повышающие риск одного заболевания, но снижающие риск развития другого.
Возможно, эти гены влияют на скорость деления клеток. Варианты, стимулирующие деление, могут защищать от диабета, поскольку они усиливают регенерацию производящих инсулин бета-клеток в поджелудочной железе. Но при этом они могут увеличивать вероятность роста раковых клеток. Варианты, замедляющие деление клеток, будут действовать наоборот.