Нейродегенерация

Нейродегенеративные заболевания — прогрессирующие, обусловленные возрастом расстройства с одним и тем же патологическим механизмом. Этим заболеваниям подвержены миллионы людей — и в будущем, по мере старения Западного мира, они могут распространиться еще шире. Тем самым они значительно обременяют здравоохранение и обходятся невероятно дорого.

Нейродегенеративные заболевания вызывают смерть специфических групп нейронов центральной нервной системы. Их можно грубо разделить на две категории:

Ухудшение умственной деятельности

• Болезнь Альцгеймера (самая распространенная и наиболее изученная форма деменции)
• Лобно-височная лобарная дегенерация
• Сосудистая деменция
• Болезнь Пика

Расстройства двигательного аппарата

• Болезнь Паркинсона
• Болезнь Хантингтона
• Болезни двигательных нейронов (например, боковой амиотрофический склероз)
• Спиноцеребеллярные атаксии

Трансмиссивные губчатые энцефалопатии, или прионные заболевания, — другая группа нейродегенеративных расстройств. Они вызывают и умственные, и двигательные затруднения и включают:

• Губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство»)
• Болезнь Крейтцфельдта — Якоба
• Синдром Герцмана — Штраусслера — Шейнкера
• Фатальную семейную бессонницу
• Куру
• Почесуху овец

Прионная гипотеза

Прионные заболевания — чрезвычайно редкие расстройства; о них мало что знали вплоть до конца 1980-х годов, когда на них обратили внимание вслед за эпидемией «коровьего бешенства», скосившего крупный рогатый скот в Великобритании. 156 человек умерли от болезни Крейтц-фельдта — Якоба, судя по всему из-за того, что съели мясо зараженных коров. Большинство болезней вызывают микробы, однако прионные заболевания — особая статья: согласно прионной гипотезе их вызывает аномальная форма белка нервных клеток, которая может передаваться между организмами как одного вида, так и разных.

Слово «прион» означает «протеиновая белковая инфекционная частица» и описывает этот уникальный способ передачи заболевания. Белок-прион есть во всех нейронах, однако его нормальная функция до сих пор неизвестна, хотя его расположение на мембране клетки подсказывает, что он вовлечен в передачу сигналов от клетки к клетке. Мутация в гене, кодирующем прион, заставляет этот белок складываться неправильно, и эти неправильно сложенные молекулы слипаются в нерастворимые комки, отравляющие нейроны. Эти комки затем разваливаются на куски, действующие как «семена», они распространяются в ткани, и нормальные молекулы этого белка тоже принимают эту ненормальную конфигурацию.

Неправильно свернутые белки

Для многих нейродегенеративных заболеваний характерно накопление неправильно свернутых белков, которые могут распространять патологическую конфигурацию между клетками по прионоподобному механизму. Однако большинство случаев болезней Альцгеймера и Паркинсона не объясняется одной наследуемой или спонтанной мутацией: в них участвуют возраст, генетическая предрасположенность и другие факторы. Разновидность белка и распределение и конкретное воздействие его комков зависит от вида заболевания. Некоторые нейродегенеративные расстройства обусловлены несколькими неправильно свернутыми белками, и во многих случаях отложения этих белков начинают формироваться задолго до появления каких-либо симптомов.

Болезнь Альцгеймера, к примеру, характеризуется отложениями белка бета-амилоида, образующего бляшки в зазорах между нейронами, и тау-белка, формирующего нейрофибриллярные клубки внутри клеток. Такие отклонения передаются от клетки к клетке почти так же, как вирус. Мозг из-за клеточной смерти сжимается, обычно — начиная с гиппокампа и создавая трудности с памятью и ориентировкой в пространстве. Структурные изменения мозга можно видеть на томограммах, а амилоид и тау сегодня оценивают также с помощью ПЭТ и биомаркеров спинномозговой жидкости и крови. Посмертное исследование дает окончательное морфологическое подтверждение, но клинический диагноз болезни Альцгеймера давно не ограничивается вскрытием.

При болезни Паркинсона часто обнаруживают скопления альфа-синуклеина, в том числе тельца Леви, и прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов среднего мозга. Механизмы гибели клеток сложны, поэтому нельзя сводить заболевание только к прямому действию телец Леви. Болезнь Хантингтона, с другой стороны, связана с мутацией белка хантингтина, накапливающегося внутри ядер нейронов.

Обычно неправильно сложенные белки и другие клеточные отходы предназначены для уничтожения либо микроглией — клетками-уборщиками мозга, либо биохимической реакцией (именуемой убиквитин-активированным лизосомальным путем), выполняющей функции клеточного мусорного ведра. Уже накоплено немало подтверждений, что эти механизмы при нейродегенеративных заболеваниях перестают срабатывать, и, возможно, поэтому неправильно свернутые белки накапливаются, а не устраняются из нервной ткани.

Надвигающаяся эпидемия?

Наследуемые мутации могут вызвать тяжелые ранние случаи нейродегенеративных расстройств, однако в большинстве случаев возникают случайно, и величайший фактор риска здесь — возраст. К примеру, вероятность возникновения болезни Альцгеймера каждые пять лет после 65 удваивается, а после 85 лет достигает вероятности 50%. Причины этого неясны, однако некоторые исследователи полагают, что нейродегенеративные заболевания — следствие ускорения нормального процесса старения.

«Вскрытие показало изменения, представляющие наиболее серьезную форму старческой деменции — специфические глубоко окрашенные фибриллярные клубки» Эмиль Крепелин (1856-1926), немецкий психиатр. Одно из первых описаний патологии Альцгеймера (1910).

Население Запада стареет — отчасти из-за резкого роста продолжительности жизни за прошедшее столетие, но в основном из-за низкого уровня рождаемости. В результате более половины населения Западной Европы и Северной Америки перевалило за 50. Этот показатель продолжит расти, когда поколение взрыва рождаемости («бэби-бума») в ближайшие десятилетия достигнет пенсионного возраста, что уже привело к прогнозам мощного увеличения числа людей, у которых есть все шансы на нейродегенеративные заболевания. Болезнью Альцгеймера, наиболее распространенным нейродегенеративным расстройством, сейчас в одной только Америке страдает около 4-5 миллионов человек, а в Великобритании — почти полмиллиона. По прогнозам эти цифры к 2050 году удвоятся, а то и утроятся.

Каннибализм и «хохочущая смерть»

Куру — прионное заболевание, открытое в 1950-х годах у народа южные форе в Папуа — Новой Гвинее, подцепившего эту болезнь в результате практикуемого ритуального каннибализма. После смерти члена племени родственницы усопшего по традиции расчленяли и поедали тело, включая нервную систему. Жертвы заболевания куру особенно ценились как источник пищи, поскольку в теле больного развивалась жировая ткань, похожая на свинину. Слово «куру» означает «дрожь» на языке форе и описывает симптомы: болезнь поражает главным образом мозжечок, из-за чего у больного появляется шаткая походка и треморы. В 1950-х вспышка куру унесла жизни около 1000 людей форе, после чего каннибализм был объявлен австралийским правительством вне закона. Примерно пять лет назад исследователи вернулись в Папуа — Новую Гвинею и обнаружили 11 случаев заболевания. Они предположили, что у куру необычайно долгий инкубационный период, а это вызвало беспокойство о возможной вспышке болезни Крейтцфельдта — Якоба в будущем — после истории с «коровьим бешенством» в Великобритании в конце 1980-х.

Причина или следствие?

При некоторых нейродегенеративных расстройствах комки белка — прямая причина симптомов, но в других все не так очевидно. Принято считать, что отложения бета- и тау-амилоида вызывают болезнь Альцгеймера, и лекарства, тормозящие этот процесс, могут предотвратить или замедлить развитие расстройства. Однако это еще предстоит доказать точно: с той же вероятностью эти комки могут быть следствием болезни, а не причиной.