Несмотря на «спорный» результат битвы у Соломоновых островов, главнокомандующий ВМФ Японии Исороку Ямамото решил еще раз навязать американскому флоту решающее сражение — к Соломоновым островам полным ходом направился мощный японский флот. Авангард, которым командовал вице-адмирал Нобутаке Кондо, состоял из авианосца «Дзунъё», 2 линкоров, 4 тяжелых и 1 легкого крейсеров, 10 эсминцев. Авианосная группа под началом вице-адмирала Тюити Нагумо включала 3 авианосца («Сёкаку», «Дзуйкаку» и «Дзуйхо»), 1 тяжелый крейсер и 8 эсминцев. Флотилией прикрытия из 2 линкоров, 3 тяжелых крейсеров, 1 легкого крейсера и 7 эсминцев командовал контр-адмирал Хирояки Абе. Подразделения палубной авиации насчитывали 203 самолета.
Американцы выставили против японцев 2 авианосца («Энтерпрайз» и «Хорнет», всего 177 самолетов), 1 линкор, 3 тяжелых крейсера, 3 крейсера ПВО и 14 эсминцев. Командовал соединением контр-адмирал Томас Кинкейд.
Утром 26 октября обе стороны встретились у островов Санта-Крус. Отправленные друг против друга авиационные эскадрильи столкнулись во встречном бою. Истребители завязали отчаянную схватку в воздухе. Лишь немногие самолеты — как японские, так и американские — смогли прицельно отбомбиться или сбросить торпеды на вражеские корабли.
Тем не менее американским летчикам удалось шестью бомбами поразить японский авианосец «Сёкаку», разрушив взлетную палубу и вызвав пожары. Пострадал и тяжелый крейсер «Тикума» — покинул поле боя. Японцы в свою очередь обрушились на «Хорнет». Три бомбы, две торпеды и врезавшийся в авианосец японский пикировщик причинили ему смертельные повреждения. Вскоре американцам пришлось его затопить.
В 10.00 и 11.20 японской авиацией двумя волнами был атакован «Энтерпрайз» — в него попало несколько бомб. В 11.35 адмирал Кинкейд отдал приказ своим силам выйти из боя.
На первый взгляд, Ямамото мог быть доволен достигнутыми результатами, если бы не одно существенное обстоятельство: потери летного состава (148 погибших) оказались самыми высокими с начала войны. Всего к тому времени из 765 ветеранов Пёрл-Харбора погибло 406. Восполнить такие потери японцы в силу специфики системы подготовки летчиков были не в состоянии.